Nikotin - ein Medikament?

Nikotin als Therapie

Es gibt da eine billiges, gewöhnliches und meistens sicheres Heilmittel. Seit Jahrhunderten wird es von hunderten von Millionen von Menschen täglich verwendet, und erst in jüngster Zeit wurde sein therapeutischer Wert bei einer langen Liste verbreiteter Krankheiten erkannt.

Auf dieser Liste finden wir

  • Alzheimer
  • Parkinson
  • Depressionen
  • Angstzustände
  • Schizophrenie
  • Aufmerksamkeitsdefizit-
    Hyperaktivitätsstörung (ADHS)
  • ja sogar Schmerz und Fettleibigkeit.

Warum ist das Interesse an diesem möglichen „Allheilmittel“ so langsam entstanden?

Einer der Gründe ist, dass dieses Heilmittel in seiner jetzigen Form pharmazeutischen Unternehmen keinen nennenswerten Gewinn ermöglicht. Ein anderer und vielleicht der wichtigere: dieses Heilmittel hat einen schlechten Ruf. Es gilt als die Substanz, die am stärksten süchtig macht.

Bei dem Heilmittel handelt es sich – natürlich – um Nikotin.

Autor: Tabitha M. Powledge.

Originalbeitrag Nicotine as Therapy von Tabitha M. Powledge.

PLoS Biol. 2004 November; 2(11): e404.
Published online 2004 November 16. doi: 10.1371/journal.pbio.0020404

Tabak hat medizinische Eigenschaften

Nikotin seit je medizinisch oder zum Genuss verwendet

Nikotin ist ein Alkaloid der Tabakpflanze Nicotiana tabacum. Auf dem amerikanischen Kontinent wurde diese Pflanze geraucht oder gekaut – tausende von Jahren bevor die Europäischen Invasoren auch diesem Vergnügen erlagen und es in die alte Welt zurückschifften. In den üblichen geringen Mengen wurde Nikotin schon seit je medizinisch oder zum Genuss verwendet. Die amerikanischen Ureinwohner kauten Tabak, um Darmbeschwerden zu lindern.

Im Jahre 1560 sandte der Franzose Jean Nicot de Villemain Tabaksamen an den französischen Hof. Er behauptete: Tabak hat medizinische Eigenschaften und beschrieb ihn als Allheilmittel für vielerlei Gebrechen. In höheren Dosen ist es giftig, ja, sogar tödlich. Deswegen wird Nikotin in aller Welt als Insektenvernichtungsmittel benutzt.

Und doch: nur wenige der schrecklichen Gesundheitsfolgen des Rauchens können auf das Nikotin zurückgeführt werden. Zigaretten enthalten fast 4.000 weitere Zusatzstoffe, die hier ihre Rolle spielen. Bis vor kurzem beschäftigte sich die Forschung eher mit der unvergleichlichen Macht des Nikotins, Menschen weiterrauchen zu lassen. Der potenzielle therapeutische Wert wurde vernachlässigt.

Nikotinische Acetylcholinrezeptoren

Vielfalt von Rezeptoren hilft erklären, warum Nikotin so viele verschiedene physiologische und kognitive Wirkungen haben kann.

Nikotin bindet sich an eine Gruppe von Rezeptoren, die normalerweise für den Neurotransmitter Acetylcholinzuständig sind. Nikotinische Acetylcholinrezeptoren sind feine Ionenkanäle durch die Zellmembrane. Aktiviert – entweder durch Acetylcholin oder Nikotin – erlauben sie einzelnen Ionen den Fluss durch die Zellmembran. Bei Wirbeltieren finden wir diese Rezeptoren im gesamten vegetativen Nervensystem, Zentralnervensystem und der motorischen Endplatte. Ein solcher Rezeptor besteht aus fünf Peptiden, jedoch finden wir viele Untertypen mit verschiedenen Kombinationen. Diese Vielfalt hilft erklären, warum Nikotin so viele verschiedene physiologische und kognitive Wirkungen haben kann.

Heute ist es Allgemeinwissen, dass Acetylcholin oder Nikotin auf diese Rezeptoren einwirken und die elektrochemischen Eigenschaften einer ganzen Anzahl von Synapsen beeinflussen. Diese wiederum kann die Freisetzung verschiedener anderer Neurotransmitter bewirken. Dieses Wissen finden wir heute teilweise dank der Arbeit von Lorna Role und ihrer Kollegen an der Columbia Universität New York City.

das therapeutische Potential aufschließen

„1995 lenkten wir die Aufmerksamkeit der Menschen auf die Arbeitsweise des Nikotins – wie es Synapsen regelt und feinabstimmt, den Nutzen der Freisetzung von Transmittern verbessert.“, erinnert sich Role. Obwohl alle diese Rezeptoren durch Nikotin aktiviert werden können, so ist es doch möglich, andere Heilmittel oder Drogen zu finden oder zu entwickeln, die nur einen Teil dieser Rezeptoren beeinflussen. „Wenn wir die wichtigen Faktoren analysieren können, und herausfinden können, wie hier bestimmte Gruppen von Synapsen betroffen sind, dann zeigt das einen weiteren Weg, wie wir das therapeutische Potential aufschließen können.“

Nikotin und das Gehirn

Menschen mit depressiven Störungen, Schizophrenie und ADHS als Erwachsene

Menschen mit depressiven Störungen, Schizophrenie und ADHS als Erwachsene neigen zu starkem Rauchen. Das brachte Forscher auf den Gedanken, dass Nikotin deren Symptome womöglich lindert. Diesen Störungen ist gemein ein Versagen der Aufmerksamkeit, die Unfähigkeit, sich auf bestimmte, einzelne Reize zu konzentrieren, und den Rest abzuschirmen. Nikotin hilft.

Forscher am National Institute of Drug Abuse (Nationales Institut für Drogenmissbrauch) haben mittels Magnetresonanztomographie gezeigt, dass Nikotin bestimmte Hirnareale aktiviert, die bei der Erfüllung von Aufgaben gefordert sind, die Aufmerksamkeit benötigen. Diese könnte ein Zusammenspiel der Wirkung des Nikotins – die es mit vielen anderen süchtig machenden Drogen teilt – und der Ausschüttung des Neurotransmitters Dopamin sein.

„Schizophrenie ist großenteils eine Störung des Dopaminhaushaltes.“ - so John Dani vom Bailor College of Medicine, Houston, Texas. Dopaminsignale treten im Gehirn in zwei Formen auf: eine Art von Hintergrundrauschen und kurzes, betontes Ansteigen.

„Wir nehmen an, dass Schizophrene große Schwierigkeiten haben, die Hintergrundinformation von wichtigen Anstiegen zu trennen. Wir haben zeigen können, dass Nikotin das Signal normalisiert, indem es das Hintergrundrauschen unterdrückt, aber das Ansteigen gut durchlässt.“ , sagt John Dani, „Es würde mich überraschen, wenn nicht innerhalb der nächsten Zehn Jahre ein Heilverfahren entwickelt würde, dass es Schizophrenen ermöglicht, Nikotin unterstützend zu nutzen.

Nikotin verbessert Aufmerksamkeit

Magnetresonanztomographie ermöglichte Wissenschaftlern des National Institute on Drug Abuse erstmals zu zeigen, dass die mit Nikotin verbesserte Aktivierung des Parietallappens einhergeht mit einer Verbesserung der Aufmerksamkeit.

Sie verglichen eine Aufgabe, die fortgesetzte Aufmerksamkeit verlangte – schnelle visuelle Informationsverarbeitung (RVIP)– mit einer weniger anspruchsvollen sensomotorischen Kontrollaufgabe. Die Untersuchungsgruppe wurde zum Teil mit Nikotin und zum Teil mit Placebos versorgt. Bei den Empfängern von Placebos konnte eine erhöhte Erregung des Parietallappens nur bei der Aufgabe zur schnellen visuellen Informationsverarbeitung festgestellt werden.

Nikotin könnte die Verbindung sein zwischen zwei Genen, die bei der Schizophrenie eine Rolle spielen. Sherry Leonard und Robert Freedman von der Universität Colorado in Denver, Colorado, haben gezeigt, dass die Ausbildung des entsprechenden Rezeptors bei Schizophrenen geringer ist, und schlagen vor, dass Aufmerksamkeitsprobleme mit den Anomalitäten dieses Rezeptors zusammenhängen. Forscher in Island und andernorts haben gezeigt, dass ein anderes Gen (Wachstumsfaktor Neuregulin) hier auch eine Rolle spielt. Neuregulin bestimmt die Ausbildung der nikotinischen Acetylcholinrezeptoren in Neuronen und hilft bei der Stabilisierung der Synapsen. Die Erforschung dieser Zusammenhänge werde sich als wichtig erweisen – so Role.

Nikotin gegen
kognitive
Fehlfunktionen

Raucher haben auch eine niedrigere Rate für neurodegenarative Störungen

Raucher haben auch eine niedrigere Rate für neurodegenarative Störungen, und Nikotin verbessert die kognitiven und motorischen Fähigkeiten von Menschen mit Alzheimer oder Parkinson. Die vorherrschende Theorie ist, dass Nikotin die Ausschüttung von Neurotransmittern erhöht, die hier ansonsten fehlen. Dani und seine Kollegen haben jüngst gezeigt, dass Cholinesteraseinhibitoren - diese hemmen den Verfall von Acetylcholin und verlängern so seine Wirkung – bei der Behandlung von Alzheimer auch die Ausschüttung von Dopamin stimulieren. Sie vermuten, dass Fehlfunktionen im Dopaminhaushalt die nicht-kognitiven Aspekte der Demenz wie depressive Stimmungen beeinflussen, und dass dies durch Nikotin gelindert werden könnte.

Paul Newhouse und seine Kollegen von der Universität Vermont in Burlington, Vermont, untersuchen nikotinbasierte Drogen als potentielle therapeutische Wirkmittel gegen kognitive Fehlfunktionen. Newhouse, langjähriger Nikotinforscher, führt eine erste Studie durch, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Nikotinpflastern für die Behandlung gemäßigter Formen kognitiver Behinderungen zu untersuchen, die als eine Vorstadium von Alzheimer gelten. Die Forscher hoffen auf einen positiven Effekt auf Aufmerksamkeit und Lernvermögen. Newhouse leitet ebenso zwei Studien zum Thema Nikotin und ADHS. Dort werden Nikotinpflaster, Nikotinblocker und neuartige Medikamente zur Aktivierung der Nikotinrezeptoren verwendet.

Nikotin und Schmerz

Die heilende Wirkung von Nikotin bei Patienten mit neurodegenarativen oder mentalen Störungen sind gut untersucht und bekannt. Zwei neuere Gegenstände der wissenschaftlichen Forschung sind das Potential von Nikotin, Schmerz bzw. Übergewicht zu behandeln. Nikotin selbst zeigte bescheidene Fähigkeiten zur Schmerzlinderung in Tierstudien. Obwohl die schmerzlindernde Wirkung solcher Drogen, die Acetylcholin nachahmen, ursprünglich einer anderen Klasse von Rezeptoren zugesprochen wurde, so ist doch mittlerweile klar, dass nikotinische Acetylcholinrezeptoren bei der Schmerzkontrolle eine große Rolle spielen. So konnte gezeigt werden, dass z.B. Epibatidin, eine Droge, die aus der Haut eines ecuadorianischen Frosches gewonnen wird, und auf diese Rezeptoren wirkt, und bei der Schmerzunterdrückung in Tieren 200-mal mal stärker ist als Morphium. Die gegenwärtige Tierforschung will herausfinden, wo, wie und welche Klasse dieser Rezeptoren gegen Schmerz arbeiten. Das Ziel: die Entwicklung wirkungsgenauerer Medikamente.

Nikotin zur
Schmerzbehandlung

In der Zwischenzeit wird Nikotin auch zur menschlichen Schmerzbehandlung erforscht. So untersucht die Anästhesistin Pamela Flood (Universität Columbia) die Zukunft von Nikotin als postoperatives Schmerzstillmittel. Unlängst hat sie eine Pilotstudie mit 20 Frauen abgeschlossen, die gynäkologische Eingriffe hinter sich hatten. Alle Frauen hatten uneingeschränkten Zugriff auf Morphium und erhielten ebenfalls entweder eine einzige Dosis Nikotinspray (3mg) oder ein Placebo. Die Placebo-Gruppe erreichte Spitzenschmerzwerte von 8 Zählern (von 10). Die Frauen, die Nikotin erhalten hatten, kamen auf 5 Zähler. Obwohl die Gruppe sehr klein war, sind die Ergebnisse für Flood doch signifikant: „So weit ich weiß, ist dies die erste Studie über Nikotin als Schmerzmittel. Sie war sehr viel erfolgreicher, als ich mir hatte vorstellen können.“

Nikotin und Nebenwirkungen

„Die Sache mit dem Nikotin und Drogen wie Nikotin ist, dass ihre Nebenwirkungen gänzlich anders sind als die herkömmlicher Betäubungsmittel. Anstatt dass sie atmungshemmend wirken, stimulieren sie die Atmung. Anstatt dass sie beruhigend wirken, fördern sie die Wachsamkeit. Theoretisch ist also diese Klasse von Drogen die perfekte Ergänzung zu einer Behandlung mit Opiaten. Diese Synergie war ein Zufallsfund. Wir haben nicht danach gesucht – und andere haben das auch nicht.“

Nikotin und Gewichtszunahme

Nikotin ist das effizienteste Mittel zur Gewichtskontrolle – vielleicht. Ex-Raucher wissen und bedauern: eines der schlimmsten Dinge beim Rauchstopp ist die Gewichtszunahme – bis zu 10% des Körpergewichtes! „Irgendein Zusammenhang zwischen Nikotinabhängigkeit und Nikotinentzug verursacht diese massive Gewichtszunahme“, hebt Role hervor.

Young-Hwan Jo aus dem Labor von Role betrachtet eine besondere Region des Gehirns. Sie steht im Zusammenhang mit motivationsbedingtem Verhalten, besonders dem Nahrungsverhalten. Diese Region erstreckt sich über den lateralen Hypothalamus, hat aber Ausläufer über die gesamten Hirnrinde, besonders in den Nucleus Accumbens.

„Hier werden Informationen aus dem Thalamus und Hypothalamus an die Hirnrinde weitergeleitet, und können wahrgenommen oder erinnert werden. Vermutlich besteht da ein Zusammenhang zwischen der Wahrnehmung und der Motivation für Essen. Es heißt hier nicht: „Ich muss das essen.“ sondern „Ich will das essen.“ – so Role.

Nikotin als Appetitzügler?

Jo verglich die synaptische Effekte des Nikotins, das appetitzügelnd wirkt, mit denen von Cannabinoiden, die appetitanregend wirken. „Die beiden [Nikotin, Cannabinoid] üben hier eine unterschiedliche, ja entgegengesetzte Kontrolle aus.“ Bemerkt Role.

„Dass bedeutet nicht notwendigerweise dass wir die Ursache für die Lust am Knabbern gefunden haben, aber zumindest zeigt es auf Nervenbahnen, die diesen gemeinsam sind.“ Jo untersucht ebenso, wie Nikotin oder Cannabinoide diese Bahnen in genetisch fettleibigen Mäusen modulieren, und wie sie mit Leptinen zusammenwirken. Role sagt, das An- und Abschalten dieser Wege sei ein vernünftiges Ziel. „Wenn wir das gezielt tun könnten, so könnte man das bei Appetitzüglern einführen. Die gegengerichtete Aktivierung dieser Bahnen ist ein sehr wichtiges Ziel in der Behandlung von Magersucht bei der Chemotherapie.“

Nikotin und Fettspeicherung

Ming Li und seine Kollegen von der Universität Texas in San Antonio studieren die Wirkung des Nikotins auf das Gewicht. Ratten, die Nikotin erhalten hatten, verloren nicht nur Gewicht, sondern sie verloren auch etwa 20% ihres Körperfettes im Vergleich mit der Kontrollgruppe, die eine Kochsalzlösung bekommen hatte. Die Forscher glauben, dass das Nikotin unter anderem auch die Fettspeicherung verändert.

Die Forscher aus Texas durchforsteten die Literatur nach Genen, die mit Nikotin in Verbindung stehen, und sie entwickeln sog. Microarrays, um die Ausbildung dieser Gene zu erforschen. So wirkt Nikotin wohl auf alle Moleküle, die bekannterweise das Gewicht beeinflussen, aber Li führt fort, die ganze Sache sei sogar noch komplexer.

„Aus diesem Grund schauen wir uns verschiedene Moleküle an, um die Schlüsselfaktoren in diesem Regelkreis zu finden.“ Die große Hoffnung: Entwicklung neuer Medikamente.

Dani sagt voraus, dass die Gewichtskontrolle wahrscheinlich eine der ersten nikotinbasierten Therapien sein wird. „Es ist sehr wahrscheinlich, dass das erste Wirkmittel nicht Nikotin selbst sein wird, aber die Nikotinrezeptoren in der Therapie nutzen wird.“ , sagt Dani. „Ich weiß, es werden gerade Mittel von den Pharmaunternehmen getestet – für genau diesen Zweck.“

Die Zukunft von Nikotin

Die Entwicklung neuer Medikamente, die gezielt spezifische Untertypen von Nikotinrezeptoren ansprechen, ist ein teures, wenn auch potentiell lukratives Vorhaben. Und hier stellt sich die Frage: werden nikotinbasierte Therapien hauptsächlich aus kostspieligen neuen Medikamenten der Pharmaindustrie bestehen? Oder können weniger teure Nikotinprodukte ihren Weg in unsere Arzneischränkchen finden - wie das Nikotinpflaster, der Nikotinkaugummi oder der Nikotinspray? Sie werden im allgemeinen zur Nikotinentwöhnung und Rauchstopp eingesetzt, sind aber frei – üblicherweise ohne Verschreibung –erhältlich.

„Ob Nikotin selbst als therapeutisches Wirkmittel oder speziellere Medikamente oder eine Kombination verwendet werden, ist derzeit noch unklar.“ Dani glaubt nicht an die medizinische Verwendung von reinem Nikotin und betont, dass der körpereigene Stoff Acetylcholin die Nikotinrezeptoren für Millisekunden anregt. Nikotin selbst stimuliert diese für Stunden. Diese langanhaltende Aktivierung bedeutet, dass – obwohl Nikotin die Rezeptoren aktiviert – es besondere Untertypen dieser Rezeptoren abschaltet. Dieser Prozess wird Desensibilisierung genannt. „Es ist wirklich schwierig vorherzusagen, wie das innerhalb des Körpers abläuft: schalte ich die Rezeptoren an oder aus?“

Und doch waren Produkte, die in jeder Drogerie oder Apotheke zum Rauchstopp erhältlich sind, an der bisherigen Forschung zur Wirkung des Nikotins auf eine große Vielfalt von Störungen beteiligt. Newhouse verwendet Nikotinpflaster für leichte kognitive Störungen. Flood hat Schmerzlinderung mit Nikotinspray gezeigt und wird Nikotinpflaster in ihrer nächsten Studie verwenden. Und Role findet, dass das therapeutische Potential des Nikotinkaugummis nicht angemessen erforscht wurde. Nikotinkaugummis, bemerkt sie, imitieren das Rauchen besser als das Nikotinpflaster, da der Kaugummi eher Nikotin in kurzen Spitzen als in einem ständigen Strom zur Verfügung stellt. Sie bezweifelt auch, dass das natürliche Nikotin ausreichend untersucht wurde. Aber Role weist auch auf die ernsten Probleme mit Nikotin hin: das Suchtpotential, Herzkreislaufschäden, und das Krebsrisiko (speziell wenn Nikotin durch die Schleimhäute aufgenommen wird).

Newhouse führt aus: „Wir haben einen enormen Fortschritt gemacht, was das Verständnis der Biologie dieser Rezeptorsysteme angeht, und wie wir sie ansprechen können. Da ist die Entwicklung einer angemessenen pharmakologischen Lösung schon trickreicher. Eine solche Lösung sollte uns ermöglichen, gezielt Wirkmittel für besondere therapeutische Zwecke mit angemessenem Sicherheitsniveau einzusetzen. Aber einige der Medikamente, die jetzt in Menschenversuchen getestet werden, sind vielversprechend. Ich bin also vorsichtig optimistisch, dass wir auf dem richtigen Weg sind zur Entwicklung einiger nützlicher nikotinbasierter Therapien.